被一篇论文搞死的文迪雅重磅炸弹，GSK“文迪雅”如何熬过黑暗6年

2016-01-30 06:00 · angus

与辉瑞的被篇磅炸Exubera半路折戟不同，GSK的论文文迪雅在经历了一段时间的风光之后，却因为可能存在的搞死过黑安全性风险，遭遇了FDA黑框警示的重弹惩罚，渡过了黑暗的何熬6年。

与辉瑞的暗年Exubera半路折戟不同，GSK的文迪雅文迪雅在经历了一段时间的风光之后，却因为可能存在的被篇磅炸安全性风险，遭遇了FDA黑框警示的论文惩罚，渡过了黑暗的搞死过黑6年。尽管FDA最后还是重弹还给了文迪雅公道，但它已失去了属于它的何熬黄金时代。这引发警示的暗年是，制药企业对于药物的文迪雅安全性研究，永远都需要不断深入，保证临床证据数据的真实性与有效性——这不仅对于重磅炸弹药物而言有用，对于仿制药也亦然。

一夜之间，从天堂到地狱

文迪雅曾是GSK畅销全球的糖尿病口服药物，于2006年上市，在美国的销售额达22亿美元，上市当年全球服用人数超过600万。但该药因罗格列酮潜在的风险存在巨大争议，被撤出欧洲市场，同时FDA于2010年限制了该药在美国的应用。

在上市后的几年时间内，几项大型临床试验均显示文迪雅具有良好的前景：DREAM研究显示，文迪雅可以使糖尿病前期患者发生糖尿病的风险下降60%；ADOPT试验显示，与格列本脲和二甲双胍相比，文迪雅长期控制血糖的能力最强。然而就是这样一个非常受欢迎的明星药物，在2007年引爆了几个爆炸性新闻。

2007年2月，FDA和生产该药的GSK制药公司公开报告，文迪雅有增加女性骨折的风险；同年5月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）网站刊登研究报告，说文迪雅可能大幅增加心脏病风险，导致死亡率增加，该消息造成GSK的股价大跌逾8%。

就在NEJM公布研究结果不久，GSK公司在其官方网站发布公告，声明“极其不认同”。该研究结果，同时《柳叶刀》杂志也发表了Editorial对NEJM公布的数据表示质疑，一些统计学专业人士也对该研究的设计和统计方法提出了质疑。

2007年5月21日《新英格兰医学杂志》刊出的Nissen和 Wolski医生对多个涉及马来酸罗格列酮的临床试验的荟萃分析显示，在接受罗格列酮治疗的II型糖尿病患者中心肌梗死发生的比例有统计学意义的增加。同时，与其他治疗方法相比，接受文迪雅治疗的患者心血管原因导致的死亡危险性没有显著性增加。

此后的争论逐渐白热化。立场双方各执一词，GSK、FDA、华尔街或是其他的媒体，均参与到其中，Nissen医生甚至与FDA的官员大打口水战，争论的中心已经从文迪雅上升到了人格的高度。

FDA留下一线生机

面对学界的各执一词，FDA随即在其官方的声明中指出：“FDA注意到与文迪雅相关的安全性问题。一项对控制性临床试验的荟萃分析显示，服用文迪雅的病人心脏缺血事件和心脏相关死亡发生的危险性明显增加。但是，来自其他已发表和尚未发表的文迪雅长期临床研究数据在文迪雅对缺血性心脏病的风险的影响方面则显示了相反的证据。目前，FDA正在对所有可应用的数据进行进一步分析。”

面对较高的安全性风险，舆论常常会让安全性风险被夸大，虽然退市肯定会平息舆论，但是，退市可以说是FDA最不愿意使用的工具，退市常常意味着FDA对安全性的把关不足。在那些年，FDA的管理层把责任交给顾问团，争取让企业和舆论都满意，避免FDA做冒风险的决定。

在2007年7月，FDA专家顾问团建议：尽管有资料显示其可能增加某些患者心脏病发作的风险，GSK的糖尿病治疗药物文迪雅应该继续上市。顾问团的大多数成员表示，FDA应该对这种广泛使用的药品寻求新的有力的警告，但是证明需要停止其上市销售的证据实在是太微薄了。

FDA通常会采纳顾问团的建议。在这个消息的刺激下，GSK股票在美国延长交易时段上涨了5.2%，从纽约证券交易所收盘价$49.43上涨到$52。

GSK与FDA资深官员则声称其它的证据与此相左。GSK美国市场总裁Chris Viehbacher在顾问团会议后的记者发布会上表示：与其它糖尿病药物相比较，在心脏病发作风险上，“我们仍然坚持我们的立场，那就是我们一直认为的没有差异”。

在FDA内部，官员们在如何处理文迪雅的问题上也出现了分歧。FDA科学家David Graham表示，他注意到了较高的心脏病发作风险，并且在供选方案中无优势可言，如武田制药株式会社的竞争药物艾可拓（吡格列酮）就没有显示这种风险。他的上级，Gerald Dal Pan博士同意他的说法，他们共同认为这个药物应该撤出市场。而该机构批准该药物上市的其他官员告诉顾问团，他们当时不确定文迪雅的风险有多大并寻求专家顾问团的建议。

虽然文迪雅没有被退市，但也遭遇了黑框警示的惩罚，但是，黑框警示在FDA的规定中，“黑框”是置于处方药标识中最严重的一种警告，使用黑框也意味着禁止直接对消费者进行广告宣传。美国对于药品不良反应监测的方式非常严格，FDA发布这样的谨慎用药的警示其实也是很经常的事情。

在药品上市之后，FDA会继续对药物的安全性和疗效进行评估。FDA称，对于含罗格列酮的一类药物而言，此前对有关罗格列酮的一些临床试验的大型综合性分析数据表明，罗格列酮与心脏病发作风险升高相关。因此，FDA要求了一个名为罗格列酮REMS计划的风险评估和减灾战略（REMS），这一计划限制了罗格列酮药物的使用，以帮助确保这类药物的临床利益大于其风险。

相比之下，文迪雅遭遇黑框使得竞争对手得利，来自武田制药的艾可拓是当时作用机制与文迪雅相同的糖尿病药，可以作为文迪雅的替代药物。虽然艾可拓不是一点问题也没有（其副作用包括心力衰竭），但是该药不存在心脏病发作风险。

随着文迪雅安全风险日益上升，艾可拓已经占领了部分市场份额。如果FDA迫使GSK提高文迪雅的警告级别，或者勒令退出市场，艾可拓将占有市场的主导地位。

文迪雅终获清白

非常有意思的是，2013年，《新英格兰医学杂志》再次刊文，认为罗格列酮对于心血管来说是安全的。其实，早在2012年，很多对文迪雅有利的证据又开始陆续出现。2012年在新英格兰期刊上发表的TODAY研究证实，在年青人的糖尿病患者中，罗格列酮对血糖的控制，优于二甲双胍。

而起到让文迪雅命运逆转的研究——Record研究，其最终结果于2009年发表，这项大型、前瞻性、随机、对照研究则认为，罗格列酮并不会增加心血管风险。2009年在《新英格兰医学杂志》上发表的VADT大型随机对照研究也显示罗格列酮的安全性。

在2013年，FDA开始讨论有关罗格列酮的限制问题，一次FDA的专家组投票中，GSK的糖尿病药物文迪雅被允许继续在美国使用，并在减少甚至取消处方限制上得到了多数票支持。

但是，翻云覆雨手下，文迪雅 30 亿美元的年销售额弹指间灰飞烟灭，如今使用该药物的美国患者到了近乎于无的程度。时光荏苒之际，不但作用机制更新更有效的糖尿病药物纷纷上市，而且文迪雅相关专利在2011 年已经过期，这款死去而又活来命运多舛的药物早已覆水难收，但称之为一个完全的悲剧或错误却也未必。

文迪雅的上市，退市，严格限制处方，再到解除限制，这一步一步走下来无不经历了政界、业界、学界乃至患者的激烈博弈。这些博弈的宝贵之处在于换来了人们对临床后药物评价的再认识以及糖尿病药物审批标准的新进步。

更为重要的是，经由文迪雅的风波，FDA 及其他主要国家的药政机构改变了沿袭多年的，以控制血糖水平作为批准这类药物上市的标准。2008 年，FDA 发布更新后的产业指导原则，要求所有新研发的糖尿病药物在批准前和批准后都要严密评估及监测药物所致的心血管病风险。

这一做法会大幅提高药物的研发成本，同时降低其上市成功几率，不过众所周知，糖尿病患者本身就比正常人更容易出现心脏病发作、肾脏问题和失明等并发症，其中心脏病发作的风险是正常人的2 至 4 倍，心脏病发作是导致糖尿病患者死亡的主要原因，因此如果糖尿病药物增加心脏疾病隐患，这会极大降低药物的收益风险比。

正是基于这一原则，新一代糖尿病药物——GLP-1 和 DPP-4——在研发时都花费了很多精力评估其对心血管系统的影响。比如很多DPP-4 药物的生产企业都将其不影响心血管病风险这一特点作为学术推广的卖点，有些药企甚至希望能找到兼具降糖与心血管保护作用于一身的重磅炸弹。

(责任编辑：综合)